Une équipe de l’IR-CUSM conçoit un nouveau modèle d’étude des syndromes de Nager et de Rodriguez, dévoilant du même coup des renseignements d’une importance cruciale sur le rôle du gène SF3B4
SOURCE : IR-CUSM
Le 4 octobre 2024
Les syndromes de Nager et de Rodriguez sont des maladies génétiques rares, mais dévastatrices. Malheureusement, bon nombre de bébés présentant une forme grave de ces troubles ne survivent pas, alors que d'autres ont des troubles musculosquelettiques ou faciaux, ou des problèmes de santé cardiaque. Toutefois, on sent actuellement poindre un nouvel espoir.
Des chercheuses et des chercheurs de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM), sous la direction de Loydie Jerome-Majewska, Ph. D., ont récemment réalisé une percée en matière de compréhension de la génétique qui se cache derrière ces affections. Leurs découvertes, publiées dans PNAS, offrent de nouvelles connaissances, susceptibles de se traduire par de meilleurs traitements et pouvant permettre d’obtenir de meilleurs résultats pour les familles touchées par ces affections.
Les syndromes de Nager et de Rodriguez sont attribuables à des variants pathogènes du même gène, appelé SF3B4. Ce gène joue un rôle crucial dans la création des éléments que les cellules utilisent pour fabriquer des protéines; toutefois, jusqu’à maintenant, il était difficile de comprendre comment les mutations du gène SF3B4 contribuent au développement embryonnaire et à ces conditions rares.
« La compréhension du rôle que joue le gène Sf3b4 dans les syndromes de Nager et de Rodriguez s’avère cruciale, car elle permet d’identifier les mécanismes sous-jacents à l’origine de ces troubles congénitaux graves, explique Loydie Jerome-Majewska, scientifique senior au sein du Programme en santé de l'enfant et en développement humain à l’IR-CUSM. Nos travaux de recherche nous permettent non seulement d’approfondir notre compréhension des processus fondamentaux impliqués dans le développement embryonnaire, mais laissent aussi entrevoir des approches thérapeutiques potentielles. En identifiant les gènes spécifiques et les événements développementaux qui sont perturbés, nous pouvons explorer des interventions ciblées susceptibles de prévenir ou d’atténuer un jour les effets de ces syndromes. »
Conception d’un nouveau modèle
L’équipe de chercheuses et de chercheurs s’est concentrée sur un groupe spécialisé de cellules, appelées cellules de la crête neurale, qui sont essentielles au développement de la face. Ces scientifiques ont mis au point un nouveau modèle murin des syndromes de Nager et de Rodriguez, en supprimant spécifiquement le gène Sf3b4 des cellules de la crête neurale. Ce modèle, qui imite les affections touchant les êtres humains, a permis aux chercheuses et aux chercheurs d’étudier les anomalies génétiques que présentent les patientes et les patients.
« Un gène est comme un ensemble d’instructions pour fabriquer une protéine, a expliqué Loydie Jerome-Majewska. Lorsqu’une cellule lit ces instructions, elle fait d’abord une ébauche, appelée ARN prémessager, comprenant des bribes de renseignements supplémentaires qui ne sont pas nécessaires. Par la suite, un processus appelé coupes d’épissage élimine les parties superflues (introns) et assemble les parties importantes (exons), afin de créer une version finale épurée des instructions, soit l’ARN messager. Nous savons que le gène Sf3b4 joue un rôle crucial dans le processus d’épissage; nous voulions toutefois en apprendre plus sur la manière dont les mutations du gène Sf3b4 perturbent ce processus et influent sur le développement du fœtus. »
Bien que des études antérieures aient eu recours à d’autres organismes modèles comme des xénopus, des poissons zèbres et des souris, aucune d’entre elles n’a reproduit le spectre complet de ces troubles aussi précisément que le nouveau modèle murin qui vient d’être mis au point. Ce modèle a, de manière spécifique, reproduit de nombreuses anomalies craniofaciales et musculosquelettiques observées chez des patientes et des patients humains; ce modèle a permis à l’équipe d’étudier la manière dont les perturbations produites lors de l’épissage entraînent des anomalies musculosquelettiques ou faciales, ou des malformations cardiaques associées aux syndromes de Nager et de Rodriguez. »
« Le modèle initial que nous avons créé ne comportait pas toutes les anomalies craniofaciales que nous avions l’objectif d’étudier, ce qui était décevant, a ajouté Shruti Kumar, Ph. D., qui a dirigé les travaux relatifs à la caractérisation exhaustive du nouveau modèle pendant ses études de doctorat sous la direction de Loydie Jerome-Majewska. Toutefois, nous avons persisté; nous avons raffiné le modèle en ciblant tout particulièrement les cellules de la crête neurale, qui jouent un rôle crucial dans le développement de la face. Ces travaux nous ont permis de réaliser une percée; lorsque nous avons vu comment fonctionnait notre nouveau modèle, cela a été un grand moment pour nous. Tout le personnel du laboratoire a célébré cette réussite! »
Mise au jour de nouvelles découvertes
Les membres de l’équipe de chercheuses et de chercheurs ont mis en commun plusieurs découvertes clés dans leur publication. Premièrement, ils ont démontré que la perte du gène Sf3b4 perturbait la production et la survie des cellules de la crête neurale, et qu’elle perturbait aussi l’expression et l’épissage de plusieurs autres gènes – plus particulièrement ceux qui sont impliqués dans le développement de la face et du cœur.
L’étude dont il est question ici est la première à impliquer des modificateurs des histones – des molécules qui assurent la régulation de l’activité génétique – et à identifier des motifs communs au sein des gènes et des événements d’épissage perturbés. Par exemple, les introns affectés étaient plus courts et avaient une zone riche en T autour du point de branchement. Ces découvertent permettent une compréhension plus large des mécanismes moléculaires sous-jacents aux syndromes de Nager et de Rodriguez.
« Les cliniciennes et les cliniciens ainsi que les généticiennes et les généticiens traitant des patientes et des patients présentant un syndrome de Nager ou de Rodriguez vont bénéficier d’une meilleure compréhension des mécanismes de la maladie, ce qui pourrait entraîner l’amélioration des outils diagnostiques et des traitements, explique Loydie Jerome-Majewska. Par ailleurs, nos travaux pourraient également inspirer d’autres recherches liées aux troubles d’épissage, élargissant ainsi le spectre des retombées au-delà de ces deux syndromes. À long terme, les familles touchées par ces maladies rares pourraient être témoins d’avancées en matière de soins, ce qui, au bout du compte, améliorera les résultats et la qualité de vie des patientes et des patients. »
Les chercheuses et les chercheurs tiennent à remercier sincèrement les Instituts de recherche en santé du Canada, le Réseau canadien des modèles et mécanismes des maladies rares (RDMM en anglais) ainsi que la Fondation Azrieli, qui leur ont octroyé du financement. De plus, Shruti Kumar a reçu du soutien de l’IR-CUSM, qui lui a versé une bourse à titre de stagiaire. Les auteures et les auteurs expriment aussi leur reconnaissance au personnel de la plateforme de service MICAM (acronyme de McGill Integrated Core for Animal Modeling) et à celui de la Division des ressources animalières de l’IR-CUSM, qui leur ont offert du soutien technique d’experts.
À propos de la publication
Shruti Kumar, Eric Barekea, Jimmy Leeb, Emma Carlsona, Fjodor Merkuric, Evelyn E. Schwagerc, Steven Maglioc, Jennifer L. Fishc, Jacek Majewskia et Loydie A. Jerome-Majewska, Etiology of craniofacial and cardiac malformations in a mouse model of SF3B4-related syndromes. Proceedings of the National Academy of Sciences 121(39). Le 18 septembre 2024121 (39) e2405523121 https://doi.org/10.1073/pnas.2405523121
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