Texte intro thèmes DeMeC

Le Programme de recherche en désordres métaboliques et leurs complications (DeMeC) intègre de la science fondamentale exceptionnelle à la recherche évaluative et clinique de pointe. Avec une expertise dans toutes les facettes de la recherche clinique et de l’application des connaissances, notre programme aborde les maladies très répandues imposant un taux de morbidité élevé et un énorme fardeau économique à la société : l’obésité et l’embonpoint (39 % de la population), le diabète (8,5 % de la population), l’ostéoporose (1 femme sur 3 et 1 homme sur 5 subiront une fracture) et la maladie chronique du rein (10 % de la population). Ces efforts sont répartis parmi cinq thèmes de recherche majeurs. Chaque thème incorpore de la recherche provenant de plusieurs disciplines et favorise une interaction fréquente entre les programmes de recherche de l’IR-CUSM.

Métabolisme énergétique

Troubles métaboliques et le cerveau

Troubles de la fonction rénale et lésion rénale

Métabolisme osseux

Signalisation cellulaire
 

Boites thèmes DeMeC

Métabolisme énergétique

Laboratoire de transplantation d'îlots humains du centre universitaire de santé McGill (LTIHM) et des îlots humains. Photo: Steven Paraskevas

L’obésité est le moteur principal de l’épidémie mondiale de diabète. Le Programme DeMeC explore actuellement de nouveaux concepts dans une optique de causes et de remèdes. Les méthodes de clamp hyperinsulinémique in vivo, précédemment utilisées pour le phénotypage de recherche, deviennent de nouvelles thérapies de gestion périopératoire de patients ayant subi une chirurgie cardiaque et elles démontrent une amélioration des résultats postopératoires. Nous appliquons une approche de biologie des systèmes sur les échantillons de foie humains et nous explorons la pathogenèse moléculaire de la stéatose hépatique non alcoolique pour identifier de nouvelles cibles de médicaments pour cette complication non classique du diabète et de l’obésité. Nous identifions de nouvelles cibles (p. ex. protéines et voies de signalisation) qui favoriseront la découverte de nouveaux traitements pour prévenir les lésions rénales provoquées par le glucose et entraîner une meilleure santé et espérance de vie pour les personnes atteintes du diabète. Nous sommes un site important d’essais cliniques sur le diabète, le seul programme de transplantation des cellules des îlots pancréatiques dans l’est du Canada et nous développons une pompe bihormonale à insuline et glucagon en boucle fermée.

Algorithmes et applications qui intègrent les données de glucomètres continu pour réguler la perfusion d'insuline ou d'insuline / glucagon ou d'insuline / pramlitide afin d'optimiser le contrôle glycémique. Photo: Ahmad Haidar Participant à une étude mettant un podomètre. Photo: Kaberi Dasgupta

Puisqu’un changement vers des habitudes de vie santé est la méthode la plus efficace de prévenir l’apparition du diabète dans les cas d’obésité, nous développons et testons des stratégies qui intègrent de la nouvelle technologie (applications, appareils portables) pouvant être utilisés pour surmonter les obstacles d’augmenter l’activité physique dans le diabète de type 2, le diabète gestationnel, l’obésité et la grossesse. Nous développons des ressources en ligne et des plateformes d’intervention pour améliorer le comportement alimentaire et offrir des thérapies cognitivo-comportementales.

Troubles métaboliques et le cerveau

Hypothalamus murin après traitement à la leptine : la leptine induit la phosphorylation du facteur de transcription STAT3 (en rouge) dans les neurones récepteurs du leptine (en vert). Cellules endothéliales bleues du système vasculaire. Photo: Maia Kokoeva

Les dérèglements métaboliques (p. ex. l’obésité, le diabète, l’urémie, la fragilité musculosquelettique) nuisent au cerveau, particulièrement en augmentant le risque de dysfonctionnement cognitif. Nous travaillons sur plusieurs projets dans le domaine de l’interaction entre les troubles métaboliques et le cerveau. Nous utilisons de nouvelles méthodes d’imagerie in vivo pour définir de nouveaux paradigmes dans les mécanismes fondamentaux par lesquels l’hypothalamus régularise l’appétit et la dépense d’énergie pour défendre la valeur de base du poids. Nous étudions également comment ces mécanismes se transforment dans un contexte de suralimentation, d’activité physique, de prise de médicaments et d’irradiation. Notre travail sur la plasticité hypothalamique dans la régulation du métabolisme a mené au développement de nouvelles méthodes d’imagerie permettant de répéter les observations de certains neurones dans des souris vivantes. De tels outils sont non seulement utiles pour élucider la physiologie et la pathophysiologie, mais également pour évaluer l’efficacité et la toxicité des médicaments dans le système nerveux central. Nous utilisons l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour effectuer le profilage cervical et métabolomique afin d’approfondir nos observations de l’efficacité d’une dose élevée d’insuline intraveineuse pendant une chirurgie cardiaque pour prévenir un déclin postopératoire de la fonction cognitive.

Granuline. Photo : Hugh Bennett

Nous étudions la biologie du vieillissement et les mécanismes sous-jacents à la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington pour développer de nouveaux traitements contre les maladies neurodégénératives en fonction de l’âge d’apparition de la maladie. En appliquant la connaissance de laboratoire, nous souhaitons proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cibler la transmission progressive d’agrégats de protéines pathogéniques et traiter la maladie de Parkinson. Nos autres études sur les effets du métabolisme sur le dysfonctionnement cognitif, la progranuline et la démence, la sarcopénie et le dysfonctionnement cognitif et l’IRM de la neurodégénération sur des modèles murins offrent un grand potentiel de développement pour ce nouveau domaine constituant un grand besoin pour la société et étant maintenant mis à l’étude en raison des complications liées aux troubles métaboliques.

Troubles de la fonction rénale et lésion rénale

Image en microscopie électronique d'un podocyte rénal normal. Photo: Andrey Cybulsky

La néphropathie chronique est une complication courante et sévère du diabète sucré et de la maladie polykystique des reins autosomique dominante, la maladie génétique humaine la plus courante. Les dommages précoces peuvent évoluer en blessures sévères sans symptôme précis, accentuant l’importance d’une meilleure compréhension des mécanismes de base des lésions rénales afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. La néphropathie chronique est aussi associée à la maladie métabolique des os et à la calcification vasculaire. Nous étudions la biologie des cellules épithéliales glomérulaires (podocytes) et des cellules épithéliales tubulaires proximales pour identifier les mécanismes des lésions rénales et de nouvelles cibles thérapeutiques. À l’aide de données et de cohortes de patients bien documentées, nous identifions et validons des biomarqueurs dans le sang et l’urine des patients atteints de néphropathie chronique prédisant des complications futurestelle que la maladie cardiovasculaire. Nous développons une cohorte et une biobanque d’échantillons de patients atteints de glomérulonéphrite pour vérifier les découvertes obtenues dans des modèles précliniques et tester les thérapies. Nous sommes également impliqués dans le projet de la SRAP, CAN-SOLVE-GN , qui a récemment reçu un prix des IRSC. Ce projet mènera à un registre national de patients atteints de glomérulonéphrite primaire avec une collecte longitudinale de renseignements cliniques et de biospécimens. Puisque plusieurs patients atteints de néphropathie irréversible reçoivent une greffe, la base de données et la banque de tissus biologiques de receveurs d’une greffe du rein sont développées afin d’identifier les cheminements menant au rejet d’une greffe et les approches thérapeutiques et préventives pour minimiser ces rejets et améliorer les résultats liés à la greffe.

Métabolisme osseux

MicroCT de l'os vieillissant avec réduction de l'os trabéculaire (os plus ancien à gauche). Photo : David Goltzman

La prévalence de l’ostéoporose continue d’augmenter avec le vieillissement de la population. Les fractures chez les personnes âgées sont une cause majeure de mobilité réduite, de perte d’autonomie et de décès à la suite de complications. Le Programme DeMeC ayant déjà caractérisé la physiologie des hormones calciotropes , il explore maintenant les nouveaux rôles non canoniques de ces hormones, incluant la vitamine D, dans le développement osseux et dans les maladies non squelettiques comme la calcification vasculaire, et la protéine liée à l'hormone parathyroïde (PTHrP) dans le développement du cancer du sein et de métastases.

Les participants HIPMobile détiennent un appareil électronique montrant l'application. Photo : Suzanne Morin

Nous menons l’Étude canadienne multicentrique sur l'ostéoporose (CaMOS), qui fut très productive dans le suivi de plus de 9000 sujets à travers le Canada depuis 20 ans. Ses données cliniques, biochimiques et génétiques et ses données d’imagerie ont maintenant été ajoutées à celles de cohortes du Canada et d’autres pays pour générer de nouveaux locus de risques génétiques prédisposant à l’ostéoporose et à la fracture. Nous avons établi un registre national de fractures atypiques liées à l’utilisation de bisphosphonate. Nous développons de nouveaux protocoles cliniques et des technologies pour générer des améliorations innovatrices dans les soins aux patients avec des fractures.

Signalisation cellulaire

Récepteurs couplés aux protéines G sur la membrane plasmique (vert) et bêta-arrestine dans les endomes (rouge) provenant de cellules HEK293 stimulées par un agonite. Photo : Stephane Laporte

La signalisation cellulaire est critique dans la médiation des effets physiologiques des hormones et des complications qui surviennent en raison de troubles du métabolisme. Nous explorons les rôles fondamentaux des différentes voies de signalisation et le rôle de la compartimentalisation d’une telle signalisation au sein de la cellule. Nous étudions également les rôles des troubles du métabolisme cellulaire et l’activation du stress du RE, la réponse de la protéine dépliée et la protéostase dans la médiation des complications des troubles métaboliques. Des approches innovatrices des activités de signalisation des hormones dans les cellules et in vivo (p. ex. biocapteurs) sont conçues et utilisées pour étudier les défauts dans la signalisation des hormones et pour générer de nouveaux tests pour étudier l’efficacité et la toxicité des médicaments.

Récepteurs couplés aux protéines G sur la membrane plasmique (vert) et bêta-arrestine dans les endomes (rouge) provenant de cellules HEK293 stimulées par un agonite. Photo : Stephane Laporte

Nous développons des biocapteurs dans l’autophagie et le stress du RE en tant que substituts de maladies métaboliq ues et glomérulaires. En combinant notre expertise génomique aux biocapteurs pour explorer la pharmacogénique des récepteurs d’hormones comme Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) nous trouvons que les polymorphismes dans les récepteurs pourraient modifier la réponse du patient aux médicaments de différentes manières. Puisque les agonistes des récepteurs du GLP-1 favorise la fonction des cellules bêta et qu’ils ont des propriétés cardioprotectrices, les signatures de signalisation (à l’aide de biocapteurs) qui soutiennent ou nuisent à ces fonctions sont évaluées pour différents agonistes des récepteurs du GLP-1 utilisés en clinique.