Des chercheuses et des chercheurs de l’IR-CUSM codirigent une équipe qui combine nouvelle pharmacologie avec biologie structurale et modélisation computationnelle, afin de découvrir de nouveaux domaines au sein du récepteur AT1R pour le développement de nouveaux médicaments

Source : IR-CUSM

Publiée aujourd'hui dans Science Signaling, une nouvelle étude réalisée par une équipe internationale de chercheuses et de chercheurs pourrait mener à la mise au point de meilleurs médicaments utilisés pour traiter les maladies cardiovasculaires. Codirigée par Stéphane Laporte, Ph. D., scientifique senior au sein du Programme de recherche en désordres métaboliques et leurs complications à l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM), cette équipe a découvert plusieurs mécanismes permettant aux hormones et aux médicaments de transmettre de l’information à la surface d’une cellule.

« Les cellules du corps humain sont entourées de récepteurs à leur surface. Bon nombre de ces récepteurs jouent un rôle important dans l’action des médicaments et des traitements, car les récepteurs reçoivent et transmettent des signaux qui permettent à nos cellules, à nos tissus et à nos organes de transmettre des réponses physiologiques spécifiques », explique Stéphane Laporte, qui est aussi professeur de médecine à la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l’Université McGill.

L’équipe de chercheuses et de chercheurs de l’IR-CUSM a identifié avec succès des domaines et des mécanismes clés au sein d’un type particulier de récepteur, connu sous le nom de récepteur de type 1 de l’angiotensine II, ou AT1R. Ces domaines récemment identifiés au sein du récepteur AT1R sont responsables de la liaison avec de nouvelles petites molécules et de la transmission de signaux particuliers, ce qui en fait une cible potentielle pour le développement de nouveaux médicaments.

À l’instar d’autres récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), l’AT1R est connu pour jouer un rôle crucial dans la régulation cardiovasculaire; il est impliqué dans des affections comme l’insuffisance cardiaque congestive et la prééclampsie. Les médicaments qui agissent sur ce récepteur peuvent, de manière sélective, induire certaines réponses cellulaires, mais on ne comprend pas encore le fonctionnement des mécanismes qui suscitent cette activité spécifique.

« La percée de notre étude réside dans la mise au jour de domaines du récepteur auparavant inconnues; ces zones situées à l’extérieur du site de liaison de l’hormone qui régule la transmission d’informations vitales », explique Yubo (Frank) Cao, copremier auteur de l’article récemment publié dans Science Signaling et étudiant au doctorat au laboratoire du professeur Stéphane Laporte à l’époque où ont été réalisés les travaux à l’origine de cet article. « Nous avons appris avec surprise et enthousiasme que les médicaments peuvent communiquer de l’information par l’intermédiaire de zones des récepteurs dont nous ignorions jusqu’à maintenant l’existence, qui sont situées à l’extérieur des sites de liaison connus pour la liaison de l’hormone. »

« Nous avons découvert que les protéines peuvent avoir plusieurs sites de liaison thérapeutiques; nous pourrons avoir recours à ces méthodes pour mettre au point des médicaments produisant moins d’effets secondaires », commente Nagarajan Vaidehi, Ph. D., professeure et directrice du Département de médecine computationnelle et quantitative au Beckman Research Institute of City of Hope, en Californie, et coauteure-séniore de l’article récemment publié dans Science Signaling.

L’équipe a adopté des approches biophysiques et pharmacologiques de pointe, combinant une compréhension approfondie de la biologie structurale avec une analyse computationnelle novatrice.

« Nous avons découvert une forme de communication allostérique complexe au sein du récepteur, qui dicte les réactions de ce dernier à certaines voies de signalisation intracellulaires », ajoute Wijnand J.C. van der Velden, Ph. D., copremier auteur et boursier postdoctoral en médecine computationnelle et quantitative au Beckman Research Institute of City of Hope. « Nous avons également découvert que cette forme de communication allostérique suit des voies de communication diffuses dans le récepteur et y implique des domaines structuraux dont nous ne soupçonnions pas l’existence. »

« Nos travaux laissent entrevoir des possibilités enthousiasmantes pour le développement de nouveaux médicaments visant à moduler avec précision l’activité du récepteur AT1R dans les maladies cardiovasculaires », conclut le professeur Laporte. « Nous attendons avec impatience le moment où nos travaux joueront un rôle dans le développement de nouveaux traitements pharmacologiques pour les maladies cardiovasculaires faisant intervenir le récepteur AT1R et d’autres formes de maladies cardiovasculaires ayant une incidence importante sur la santé humaine. »

À propos de l’étude

L’étude intitulée Unraveling allostery within the angiotensin II type 1 receptor for Gαq and β-arrestin coupling a été réalisée par Yubo Cao, Wijnand J. C. van der Velden, Yoon Namkung, Anita K. Nivedha, Aaron Cho, Dana Sedki, Brian Holleran, Nicholas Lee, Richard Leduc, Sanychen Muk, Keith Le, Supriyo Bhattacharya, Nagarajan Vaidehi et Stéphane A. Laporte.

Science Signaling. DOI : 10.1126/scisignal.adf2173

Les auteurs tiennent à remercier les Instituts de recherche en santé du Canada et les National Institutes of Health (NIH) pour le financement qu’ils leur ont octroyé.

Le 8 août 2023

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