Une immunothérapie combinatoire peut apporter d’importants avantages thérapeutiques dans la gestion des métastases hépatiques de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP), démontre une étude préclinique

SOURCE: IR-CUSM. Récemment publiés dans Molecular Cancer Therapeutics, des travaux de chercheurs de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM) pourraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements contre une forme de cancer agressif, l’adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP).

L’ADKP est actuellement la quatrième cause de décès lié au cancer dans le monde industrialisé. Le pronostic des patients atteints de l’ADKP est actuellement très sombre ; il détient une grande incidence de récurrence postopératoire, surtout dans le foie. Des avancées prometteuses en immunothérapie du cancer, comme les anticorps anti-PD-1, ne se sont pas avérées prometteuses dans le traitement de l’ADKP jusqu’à maintenant. La raison tient en partie à la présence de cellules précises supprimant la réponse immunitaire à cette thérapie, incluant les cellules myéloïdes suppressives. Les approches thérapeutiques ciblant ces cellules immunosuppressives, particulièrement dans le foie, peuvent améliorer l’efficacité de l’immunothérapie et améliorer le pronostic.

Une équipe menée par Pnina Brodt, Ph. D., scientifique senior dans le Programme de recherche sur le cancer à l’IR-CUSM, approche le problème à l’aide de l’utilisation d’un inhibiteur nouvellement produit grâce à la bio-ingénierie, l’IGF-Trap, qui bloque la signalisation du récepteur du facteur de croissance de l’insuline de type 1 (récepteur IGF-1). Son équipe et d’autres ont précédemment démontré que l’immunosuppression au sein du microenvironnement tumoral est amplifiée par la voie de signalisation de l’IGF. Les chercheurs ont donc demandé si ce nouvel inhibiteur pouvait inverser l’effet inhibiteur de l’IGF et permettre aux cellules immunitaires d’agir contre la tumeur, améliorant ainsi l’efficacité de l’immunothérapie pour l’ADKP.

« Nous avons découvert qu’en ciblant le système IGF, nous étions capables de modifier profondément le paysage immunitaire des métastases de l’ADKP dans le foie », explique la Dre Brodt. « Par conséquent, l’effet d’un anticorps anti-PD-1 était amplifié, causant une réduction marquée de la croissance métastatique. »

« À l’aide d’un modèle murin, nous avons traité les métastases hépatiques microscopiques de l’ADKP avec l’IGF-Trap », explique le premier auteur Masakazu Hashimoto, Ph. D., alors boursier postdoctoral avec la Dre Brodt. « Nous avons découvert que ce traitement reprogrammait le microenvironnement tumoral immunosuppresseur local dans le foie. »

En mesurant l’impact du traitement sur différents types de cellules dans le système immunitaire, les chercheurs ont découvert que le recrutement de cellules myéloïdes suppressives était limité. « Parallèlement, il y avait une hausse du recrutement de cellules T tueuses ainsi que de la capacité des cellules dendritiques à activer les lymphocytes T », dit la Dre Brodt. « Cela a eu pour effet d’inhiber l’extension métastatique. »

L’équipe a ensuite combiné l’IGF-Trap et un anticorps pour imiter les médicaments immunothérapeutiques actuellement utilisés pour traiter les patients atteints de cancer. Ils ont découvert que la combinaison des deux traitements était beaucoup plus efficace que chacun d’entre pris individuellement. En fait, l’IGF-Trap augmentait le potentiel de destruction des cellules des lymphocytes T pour aider à éradiquer les métastases hépatiques dans le modèle murin.

« Ces découvertes excitantes font avancer notre compréhension en ce qui a trait à la manière dont les cellules de cancer pancréatique échappent au système immunitaire », déclare le co‑auteur Andre Lowy, M.D., du Moores Cancer Center à La Jolla, en Californie. « L’IGF-Trap peut sensibiliser les cellules du cancer pancréatique aux immunothérapies actuelles, des découvertes qui seront testées chez les patients, du moins nous l’espérons. »

« Nos résultats montrent qu’une immunothérapie combinatoire pourrait apporter un avantage thérapeutique important à la gestion des métastases de l’ADKF », conclut la Dre Brodt. « Nous sommes très heureux que cet effet puisse être démontré avec notre IGF-Trap. Ayant établi les avantages de cette approche dans un modèle préclinique, nous espérons qu’il ouvrira la voie à de nouveaux traitements fondés sur ce prototype et éventuellement mener à des essais cliniques et de nouveaux traitements de l’ADKF et d’autres cancers résistant à l’immunothérapie. »

À propos de l’étude:

Lisez la publication dans Molecular Cancer Therapeutics

Les auteurs tiennent à souligner le soutien qu’ils ont reçu de la part de la Fondation du CUSM, des Instituts de recherche en santé du Canada et de Mitacs.

22 novembre 2021