Une étude dirigée par la chercheuse Nathalie Lamarche-Vane, de l’IR-CUSM, révèle les mécanismes sous-jacents à la régulation, par la protéine CdGAP, de la progression du cancer du sein HER2 positif

Source : IR-CUSM

Publiée ce mois-ci dans Cell Reports, une nouvelle étude effectuée par une équipe de scientifiques montréalais pourrait se traduire par la mise au point de meilleurs médicaments pour le traitement de certaines formes agressives du cancer du sein. Sous la direction de Nathalie Lamarche-Vane, Ph. D., scientifique senior au sein du Programme de recherche sur le cancer à l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (CUSM), cette équipe a découvert, au niveau moléculaire et cellulaire, un nouveau mécanisme à l’origine du cancer du sein métastastique,

« Les métastases se produisent lorsque les cellules tumorales se détachent de la tumeur primaire et migrent vers des organes éloignés, afin de les coloniser; il s’agit de la principale cause de mortalité chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, explique Nathalie Lamarche-Vane, qui est aussi professeure à la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l’Université McGill. On ne comprend pas encore très bien les mécanismes du processus métastastique; toutefois, si l’on arrive à déchiffrer ce qui se passe exactement dans ce processus, on pourra ensuite développer de nouveaux médicaments permettant de le bloquer. »

L’étude récemment publiée dans Cell Reports s’est penchée sur un type précis de cancer du sein, appelé cancer du sein HER2 positif. Ce sous-type de cancer représente presque le tiers des cas de cancer du sein primaire qui, au stade précoce, développent des métastases; le taux de survie de ce type de cancer du sein est faible lorsqu’il présente une résistance aux traitements anti-HER2. On a établi une corrélation entre un niveau élevé de l’expression d’une protéine appelée CdGAP et un mauvais pronostic dans ce type de cancer; toutefois, jusqu’à la réalisation de notre étude, on ignorait si la présence de la protéine CdGAP était nécessaire à la tumorigenèse et au processus métastastique induits par l’expression du gène HER2.

« Nos travaux ont permis de démontrer que la protéine CdGAP contribue au développement d’une tumeur du sein HER2 positive et qu’elle joue un rôle central dans la progression du cancer du sein HER2 positif métastatique, poursuit Yi He, Ph. D., adjointe de recherche au laboratoire de la professeure Lamarche-Vane. Au niveau moléculaire, la protéine CdGAP est nécessaire à la migration cellulaire induite par le TGF-β et à l’invasion des cellules cancéreuses humaines de type HER2 positif; de plus, cette protéine interagit avec la protéine adaptatrice taline afin de réguler l’activation de l’intégrine. »

L’équipe de chercheuses et de chercheurs a démontré que la protéine CdGAP est une cible moléculaire de la voie de signalisation TGF-β qui, en retour, régule positivement une signature génique de la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) dans les cellules cancéreuses de type HER2 positif. Ces scientifiques ont pu identifier un mécanisme d’interaction entre la protéine CdGAP et la voie de signalisation RhoA via la régulation de la protéine de suppression tumorale Dlc1, un inactivateur de la protéine RhoA. Ils ont de plus découvert que la protéine taline est une nouvelle partenaire de CdGAP, qui module la dynamique des foyers d’adhésion et l’activation de l’intégrine, ce qui entraîne une modulation de la migration, l’invasion et l’adhésion des cellules, contribuant à la progression métastatique agressive des cellules cancéreuses. Par ailleurs, les auteurs démontrent qu’un niveau d’expression élevé de la protéine CdGAP, combiné avec une signature génique TGF-β-TEM chez les patientes de cancer du sein de type HER2 positif est lié avec la progression de la maladie.

« L’article publié dans Cell Reports est le résultat de sept années d’efforts et n’aurait pu voir le jour sans la contribution de plusieurs équipes ayant des connaissances et de l’expertise dans divers domaines de recherche, conclut Nathalie Lamarche-Vane. Yi He a mené ce projet avec beaucoup d’enthousiasme, de soin et de persévérance; elle a travaillé conjointement avec Marie-Anne Goyette, Ph. D., ancienne étudiante au laboratoire de Jean-Francois Côté à l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM). Elles ont généré le modèle murin de CdGAP et du cancer du sein HER2 positif, ce qui a conduit à la découverte des effets majeurs de la perte de CdGAP sur la croissance des tumeurs et le processus métastatique. David Labbé, Ph. D., scientifique au sein du Programme de recherche sur le cancer à l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill, et son adjointe de recherche, Nadia Boufaied, Ph. D., ont offert leur expertise en matière d’analyse du séquençage de l’ARN; leur contribution a joué un rôle déterminant dans la découverte de la signature génique de l’activation de la voie de signalisation TGF-β-TEM et sa relation avec la progression de la maladie. »

À propos de l’étude

Lire l’article intitulé « CdGAP is a Talin-binding protein and a target of TGF-β signaling that promotes HER2-positive breast cancer growth and metastasis », publié dans Cell Reports (en anglais seulement)

Les auteurs tiennent à exprimer leurs sincères remerciements aux Instituts de recherche en santé du Canada pour le financement qu’ils lui ont octroyé.

Les auteurs remercient la Plateforme d’imagerie du petit animal, la Plateforme de protéomique et analyse moléculaire et la Plateforme d’histopathologie de l’IR-CUSM ainsi que les installations de biologie moléculaire et de génomique fonctionnelle de l’IRCM.

Le 23 août 2023