Des modèles de « minicerveaux » révèlent comment le syndrome de Smith-Magenis bouleverse le développement précoce du cerveau
Des modèles conçus à partir de cellules souches font ressortir les principales caractéristiques d'une maladie génétique rare, offrant ainsi de nouvelles connaissances sur ses origines et sur des traitements potentiels
SOURCE : L'Institut
Le 26 septembre 2025
Une équipe dirigée par Wei-Hsiang Huang, Ph. D., a créé les premiers modèles de « minicerveaux » du monde atteints d'une maladie rare, appelée syndrome de Smith-Magenis. Ces modèles minuscules, constitués à partir de cellules souches de patientes et de patients, proposent une vision sans précédent de la manière dont cette maladie génétique rare bouleverse le développement précoce du cerveau. Les résultats de la recherche menée à L'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (L'Institut) sont publiés dans l'American Journal of Human Genetics.
Le syndrome de Smith-Magenis est une maladie génétique rare entraînant souvent de la déficience intellectuelle, des caractéristiques du spectre de l'autisme, des troubles du sommeil et des crises d'épilepsie. On estime que ces symptômes sont attribuables à un développement anormal du cerveau; toutefois, jusqu'à maintenant, les scientifiques disposaient de peu de moyens d'étudier ce processus directement dans les tissus humains.
En concevant des modèles neuronaux à partir de cellules de patientes et de patients, l'équipe du professeur Huang avait l'intention de reproduire en laboratoire les caractéristiques du développement du cerveau d'une personne atteinte du syndrome de Smith-Magenis. Ces scientifiques ont pour objectifs de comprendre quand et comment le trouble apparaît, et de proposer des plateformes destinées à tester les traitements qui pourraient un jour améliorer les résultats des patientes et des patients. Cette approche peut aussi permettre de mieux comprendre d'autres troubles du cerveau chez l'enfant présentant des changements structuraux similaires ou des caractéristiques de l'épilepsie.
Les « minicerveaux » sont des organoïdes en trois dimensions — tissus cultivés en laboratoire qui imitent les caractéristiques du cortex humain en développement. Pour créer ces « minicerveaux », l'équipe a d'abord converti en cellules souches pluripotentes induites (iPSC) des cellules de peau données par des personnes atteintes du syndrome de Smith-Magenis; il s'agit d'un type de cellules souches qui peuvent se transformer en presque n'importe quelles cellules dans le corps. À partir de ces iPSC, les scientifiques ont créé des couches plates de neurones (cultures cellulaires 2D) et de minuscules « minicerveaux » 3D (organoïdes corticaux) qui représentent bien les premiers stades du développement du cerveau.
Lorsqu'ils ont examiné les modèles dont la croissance s'est faite en laboratoire, les chercheuses et les chercheurs ont constaté la présence de caractéristiques reproduisant à peu près ce qui avait été observé dans des études cliniques chez des personnes atteintes du syndrome de Smith-Magenis. Les « minicerveaux » atteints du syndrome de Smith-Magenis étaient plus petits que les cerveaux témoins et présentaient des cavités élargies qui ressemblaient à celles qu'on observe dans la ventriculomégalie — problème de santé caractérisé par l'élargissement des ventricules cérébraux remplis de liquide céphalo-rachidien. Les neurones dérivés du syndrome de Smith-Magenis sont aussi parvenus à maturité plus rapidement et ont produit des décharges excessives, ce qui faisait ressortir la tendance à faire des crises d'épilepsie observée chez les personnes atteintes. Une analyse supplémentaire a démontré que les modèles du syndrome de Smith-Magenis ont révélé des problèmes de régulation de l'expression génique, où les neurones excitateurs étaient plus fortement touchés que les neurones inhibiteurs.
« Il a été frappant d'observer des caractéristiques similaires à celles des patients émerger en culture cellulaire — de constater le passage de petits organoïdes à neurones hyperactifs », a déclaré Yu-Ju Lee, Ph. D., première coauteure et boursière postdoctorale travaillant sous la direction du professeur Huang à L'Institut.
« Les modèles de "minicerveaux" nous permettent d'observer l'apparition des processus de la maladie exactement au moment du développement où ils commencent probablement, » a ajouté la première coauteure Ya-Ting Chang, Ph. D., aussi boursière postdoctorale travaillant sous la direction du professeur Huang. Cela nous donne des cibles concrètes pour de futurs traitements. »
Ayant recours à des outils génomiques avancés, l'équipe a démontré que la mutation génique qui se produit dans le syndrome de Smith-Magenis modifie la structure 3D de l'ADN et bouleverse les voies de signalisation clés impliquées dans la croissance cellulaire, dans le métabolisme et dans la signalisation du cerveau.
« C'est la première fois que les caractéristiques du cerveau d'une personne atteinte du syndrome de Smith-Magenis sont modélisées dans des tissus humains; il s'agit du lien le plus clair existant entre l'anomalie génétique et les troubles du développement auxquels font face les patients, » a déclaré le professeur Huang. « Notre objectif ne se limite pas à la compréhension du développement du syndrome; nous visons aussi la création de plateformes destinées à tester des traitements qui pourraient un jour améliorer la vie des personnes atteintes. »
Dans une perspective d'avenir, le groupe explore actuellement les stratégies de traitement dans le but de restaurer la fonction génique normale et de poursuivre le développement de la prochaine génération d'organoïdes qui imitent mieux le cerveau humain.
L'étude dont il est ici question a reçu du financement des Instituts de recherche en santé du Canada et de la Smith-Magenis Syndrome Research Foundation (fondation de recherche du syndrome de Smith-Magenis).
À propos de la publication
Les auteurs de l'article intitulé « Molecular and developmental deficits in Smith-Magenis syndrome human stem cell-derived cortical neural models » sont Yu-Ju Lee, Ya-Ting Chang, Yoobin Cho, Max Kowalczyk, Adrian Dragoiescu, Alain Pacis, Senthilkumar Kailasam, François Lefebvre, Qihuang Zhang, Xiaojing Gao et Wei-Hsiang Huang; cet article a été publié dans The American Journal of Human Genetics (2 octobre 2025).
Système DOI : https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2025.07.020
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